Ми думали, що зайшли в глухий кут. Саме я так аргументував у Парижі сорок років тому на Міжнародній конференції зі СНІДу. Вакцина від ВІЛ? Не скоро. Математика не сходиться. Стандартні вакцини покладаються на клітини пам’яті, які повинні миттєво активуватися до моменту зараження. Вони мають бути у повній готовності. Але ВІЛ постійно змінює свою шкуру. Він мутує швидше, ніж імунна система встигає його розпізнавати. На той час, коли ви ідентифікуєте загрозу, вірус вже переписує себе.
Тому ціль змістилася. Замість захисту до контакту — стримування вірусу після проникнення в організм за допомогою широко нейтралізуючих антитіл (bnAbs). Це «Святий Грааль» імунології. Ці рідкісні імунні «ракети» вражають відразу кілька варіантів ВІЛ. Проблема в тому, що люди рідко виробляють самі. Зазвичай їхнього природного розвитку потрібні роки безперервної інфекції. Ви не можете просто попросити пацієнта прохворіти п’ять років, щоб потім одужати.
Досі.
Нова стратегія послідовної імунізації, випробувана на нелюдських приматах (конкретно на макак-резус), дала результати, які виглядають практично як реальний прорив. Це не ліки. Це є доказом концепції механізму вакцини, який може нарешті подолати глухий кут.
Покроковий підхід до створення вакцин від ВІЛ
Ви не будуєте собор із одного каменю. Ви не позбавляєтеся ВІЛ за допомогою однієї ін’єкції. Провал попередніх випробувань був зумовлений не браком зусиль, а помилкою у початковому проекті. Імунологічну систему намагалися запропонувати перестрибнути шестиметрову стіну вже на першому тижні. Вона не змогла цього вдіяти.
Нова схема, заснована на дизайні з націленням на зародкову лінію (germline-targeting), пропонує покроковий підхід. Вона спрямовує імунну систему через освітню послідовність, що імітує природну еволюцію.
Спочатку вводяться “попередники” B-клітин. Це сирий матеріал, рідкісні, не натреновані «рекрути», які можуть стати фабриками антитіл, якщо показати їм правильну мету. Наступний крок – відбір клітин, які можуть хоча б торкнутися білка поверхні ВІЛ, не руйнуючись при цьому.
Потім розпочинаються уточнення. Наступні дози бустерів використовують злегка змінені версії цього білка. Кожна доза злегка змінює B-клітини, покращуючи їх захоплення, доки вони не почнуть надійно зв’язуватися з консервативною та вразливою ділянкою вірусу.
Стратегія вимагає, щоб імунна система створила ідеальне антитіло відразу. Вона навчає поступово. Як уроки. Як тренування.
Результати приматів? Сильні. Дуже сильні. Більше 50% піддослідних тварин виробили цей клас антитіл, що широко нейтралізують. Близько 44% мали їх у кровотоку, готові нейтралізувати різноманітні штами при першому контакті.
Одна особина зробила щось екстраординарне. Рівень її антитіл досягнув ідеального значення, яке, як прогнозувалося, має забезпечити захист на 75–90%. Декілька інших тварин переступили поріг у 50%. У людській імунології це не статистична похибка. Це сигнал.
Чому це важливо поза межами експериментів на мавпах
Критики вкажуть на застереження і цілком справедливо. Нелюдські примати – не люди. Попередники B-клітин, які ми шукаємо, рідше зустрічаються у людей у клінічних випробуваннях. Але макакі-резуси є стрес-тестом. Якщо вакцина не спрацює на мавпі, немає значення, що покаже пробірка.
Більше того, методологія застосовна повсюдно.
Йдеться не лише про ВІЛ. Це стосується вірусів, які носять маски, що постійно змінюються. Модель навчання «по кроках» — активація попередників, відбір, потім уточнення — це нова стратегія. Її можна застосувати до грипу. До варіантів SARS-CoV-2. До будь-яких ворогів, що швидко мутують, які вислизають від простого клітинного запам’ятовування.
Деякі компоненти цієї послідовної вакцини вже оцінюються у людських клінічних випробуваннях. Це найближчий наступний крок. Перехід від фізіології приматів до випробувань на людях сповнений небезпек та невдач, але сигнал від цього дослідження виразний. Він підтверджує, що ми можемо спроектувати імунну відповідь, а не просто сподіватися, що організм розбереться з ним самостійно.
Ми витрачали десятиліття, стукаючи у неправильні двері. Ми нарешті добираємо до неї ключ.
