Pensavamo di essere bloccati. Lo sostenevo a Parigi, quarant’anni fa, alla Conferenza internazionale sull’AIDS. Un vaccino contro l’HIV? Non presto. I conti non hanno funzionato. I vaccini standard si basano sulle cellule della memoria che entrano in azione prima dell’esposizione. Si presentano pronti. L’HIV cambia pelle. Muta più velocemente di quanto il sistema immunitario possa seguirlo. Quando riconosci il bug, si è già riscritto.
Quindi l’obiettivo è cambiato. Non pre-esposizione, ma contenimento post-ingresso tramite anticorpi ampiamente neutralizzanti (bnAbs). Il santo grumo. Questi rari missili immunitari colpiscono più varianti di HIV contemporaneamente. Il problema? Gli esseri umani li realizzano raramente. Di solito impiegano anni di infezione incessante per evolversi naturalmente. Non puoi esattamente invitare un paziente a trascorrere cinque anni infetto solo per guarire di nuovo.
Finora.
Una nuova strategia di immunizzazione sequenziale, testata su primati non umani (in particolare rhesus macaues), ha prodotto risultati che assomigliano notevolmente a quelli reali. Questa non è una cura. È una prova di concetto per un meccanismo vaccinale che potrebbe finalmente sbloccare la situazione.
L’approccio graduale ai vaccini contro l’HIV
Non si costruisce una cattedrale con una fava. Non si cura l’HIV con una sola dose. Il fallimento delle sperimentazioni precedenti non è dovuto alla mancanza di impegno. Era un difetto nel progetto. Hanno chiesto al sistema immunitario di saltare un muro di sei piedi nella prima settimana. Non poteva farlo.
Questo nuovo regime, che si basa su una progettazione mirata alla linea germinale, adotta un approccio graduale. Guida il sistema immunitario attraverso una sequenza educativa che imita l’evoluzione naturale.
Innanzitutto, introduci le cellule B “precursori”. Queste sono la materia prima, le reclute rare e non addestrate che potrebbero diventare fabbriche di anticorpi, a condizione che tu mostri loro l’obiettivo giusto. Il passo successivo prevede la selezione di cellule che possano almeno toccare la proteina superficiale dell’HIV senza cadere.
Poi iniziano gli affinamenti. I successivi richiami utilizzano versioni leggermente modificate di quella proteina. Ognuno spinge le cellule B a mutare proprio così, affinando la loro presa fino a bloccarle su una regione conservata e vulnerabile del virus.
La strategia non chiede al sistema immunitario di creare immediatamente l’anticorpo perfetto. Insegna gradualmente. Come le lezioni. Come gli esercizi.
Il risultato nei primati? Forte. Molto forte. Più del 50% dei soggetti del test hanno generato questa classe di anticorpi neutralizzanti ad ampio spettro. Circa il 44% li aveva nel flusso sanguigno, pronti a neutralizzare diversi ceppi a vista.
Un animale ha fatto qualcosa di straordinario. I suoi livelli di anticorpi raggiungono il punto ottimale previsto per offrire una protezione dal 75% al 90%. Molti altri hanno superato la soglia del 50%. Nel mondo umano dell’immunologia, questo non è un errore di arrotondamento. Questo è un segnale.
Perché questo è importante oltre i modelli delle scimmie
I critici indicheranno gli avvertimenti, e giustamente. I primati non umani non sono umani. Le cellule B precursori che stiamo cercando sono ancora più rare negli studi sull’uomo. Ma i macachi rhesus sono lo stress test. Se il vaccino non funziona su una scimmia, non importa cosa succede in una capsula di Petri.
Ancora più importante, la metodologia è trasferibile.
Non si tratta solo di HIV. Si tratta di virus che indossano travestimenti in evoluzione. Il modello di insegnamento “passo dopo passo” – attivazione dei precursori, quindi selezione e infine perfezionamento – è un nuovo manuale. Potrebbe essere applicato all’influenza. Alle varianti SARS-CoV-2. A qualsiasi nemico che muta rapidamente e che sfugge alla semplice memoria.
Alcuni componenti di questo vaccino sequenziale sono già in fase di valutazione in studi clinici sull’uomo. Questo è il passo successivo immediato. La transizione dalla fisiologia dei primati alla sperimentazione umana è irta di fallimenti, ma il segnale che arriva da questo studio è chiaro. Ciò conferma che possiamo ingegnerizzare la risposta immunitaria, invece di sperare che risolva il problema da sola.
Abbiamo passato decenni a bussare alla porta sbagliata. Stiamo finalmente scassinando la serratura.
