Мы думали, что зашли в тупик. Именно я так аргументировал в Париже сорок лет назад на Международной конференции по СПИДу. Вакцина от ВИЧ? Не скоро. Математика не сходится. Стандартные вакцины полагаются на клетки памяти, которые должны мгновенно активироваться до момента заражения. Они должны быть в полной готовности. Но ВИЧ постоянно меняет свою «шкуру». Он мутирует быстрее, чем иммунная система успевает его распознавать. К тому времени, когда вы идентифицируете угрозу, вирус уже переписывает себя.
Поэтому цель сместилась. Вместо защиты до контакта — сдерживание вируса после проникновения в организм с помощью широко нейтрализующих антител (bnAbs). Это «Святой Грааль» иммунологии. Эти редкие иммунные «ракеты» поражают сразу несколько вариантов ВИЧ. Проблема в том, что люди редко производят их сами. Обычно для их естественного развития требуются годы непрерывной инфекции. Вы не можете просто попросить пациента проболевать пять лет, чтобы потом выздороветь.
До сих пор.
Новая стратегия последовательной иммунизации, испытанная на нечеловеческих приматах (конкретно на макак-резусах), дала результаты, которые выглядят практически как реальный прорыв. Это не лекарство. Это доказательство концепции механизма вакцины, который может наконец преодолеть тупик.
Пошаговый подход к созданию вакцин от ВИЧ
Вы не строите собор из одного камня. Вы не избавляетесь от ВИЧ с помощью одной инъекции. Провал предыдущих испытаний был обусловлен не недостатком усилий, а ошибкой в первоначальном проекте. Иммунологической системе пытались предложить перепрыгнуть шестиметровую стену уже на первой неделе. Она не смогла этого сделать.
Новая схема, основанная на дизайне с таргетингом на зародышевую линию (germline-targeting), предлагает пошаговый подход. Она направляет иммунную систему через образовательную последовательность, имитирующую естественную эволюцию.
Сначала вводятся «предшественники» B-клеток. Это сырой материал, редкие, не натренированные «рекруты», которые могут стать фабриками антител, если показать им правильную мишень. Следующий шаг — отбор клеток, которые могут хотя бы коснуться белка поверхности ВИЧ, не разрушаясь при этом.
Затем начинаются уточнения. Последующие бустерные дозы используют слегка измененные версии этого белка. Каждая доза слегка изменяет B-клетки, улучшая их захват, пока они не начнут надежно связываться с консервативным и уязвимым участком вируса.
Стратегия не требует, чтобы иммунная система создала идеальное антитело сразу. Она обучает постепенно. Как уроки. Как тренировки.
Результаты у приматов? Сильные. Очень сильные. Более 50% подопытных животных выработали этот класс широко нейтрализующих антител. Около 44% имели их в кровотоке, готовые нейтрализовать разнообразные штаммы при первом контакте.
Одна особь сделала нечто экстраординарное. Уровень ее антител достиг идеального значения, которое, как прогнозировалось, должно обеспечить защиту на 75–90%. Несколько других животных перешагнули порог в 50%. В мире человеческой иммунологии это не статистическая погрешность. Это сигнал.
Почему это важно вне пределов экспериментов на обезьянах
Критики укажут на оговорки, и совершенно справедливо. Нечеловеческие приматы — не люди. Предшественники B-клеток, которые мы ищем, еще реже встречаются у людей в клинических испытаниях. Но макаки-резусы являются стресс-тестом. Если вакцина не сработает на обезьяне, не имеет значения, что покажет пробирка.
Более того, методология применима повсеместно.
Речь идет не только о ВИЧ. Это касается вирусов, которые носят постоянно меняющиеся «маски». Модель обучения «по шагам» — активация предшественников, затем отбор, затем уточнение — это новая стратегия. Ее можно применить к гриппу. К вариантам SARS-CoV-2. К любым быстро мутирующим врагам, которые ускользают от простого клеточного запоминания.
Некоторые компоненты этой последовательной вакцины уже оцениваются в человеческих клинических испытаниях. Это ближайший следующий шаг. Переход от физиологии приматов к испытаниям на людях полон опасностей и неудач, но сигнал от этого исследования отчетлив. Он подтверждает, что мы можем спроектировать иммунный ответ, а не просто надеяться, что организм разберется с ним самостоятельно.
Мы тратили десятилетия, стуча в неправильную дверь. Мы наконец-то подбираем к ней ключ.
